Predicting and understanding treatment response in infectious and oncological diseases using transcriptomic data and computational approaches
Gespeichert in:
| Titel: | Predicting and understanding treatment response in infectious and oncological diseases using transcriptomic data and computational approaches |
|---|---|
| Autoren: | García Illarramendi, Juan Manuel |
| Thesis Advisors: | Farrés i Marisch, Judith, Daura i Ribera, Xavier |
| Quelle: | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Verlagsinformationen: | Universitat Autònoma de Barcelona, 2025. |
| Publikationsjahr: | 2025 |
| Beschreibung: | 244 p. |
| Schlagwörter: | Biologia de Sistemes, Systems Biology, Biología de Sistemas, Transcriptòmica, Transcriptomics, Transcriptómica, Biomarcadors, Biomarkers, Biomarcadores, Ciències de la Salut |
| Beschreibung: | Aquesta tesi investiga l’aplicació de dades transcriptòmiques per avaluar, modelar i predir la resposta als tractaments en diversos contextos patològics, concretament en la tuberculosi pulmonar resistent als fàrmacs (TB), el càncer de mama triple negatiu (TNBC) i el càncer colorectal metastàtic (mCRC). La hipòtesi central és que el perfil transcriptòmic pot revelar mecanismes biològics subjacents a la resposta terapèutica, facilitant la identificació de biomarcadors, la classificació de pacients i el desenvolupament d’estratègies terapèutiques personalitzades. La tesi es divideix en tres estudis independents que aborden diferents dimensions d’aquesta hipòtesi. El primer estudi va analitzar els canvis en la resposta immunitària durant el tractament en una petita cohort d’un assaig clínic aleatoritzat (NCT02781909), que avaluava l’ús adjuvant d’ibuprofèn amb el tractament estàndard en casos de TB multiresistent. Es van observar reduccions significatives en marcadors inflamatoris en el grup tractat amb ibuprofèn, incloent-hi una disminució en la relació monocits-limfòcits, en els nivells d’interferó gamma i en les puntuacions de signatures transcriptòmiques associades a la resposta al tractament. Tot i que no es van detectar millores en els resultats clínics primaris, els efectes immunomoduladors i el bon perfil de seguretat de l’ibuprofèn justifiquen estudis posteriors amb cohorts més grans. A més, es va analitzar la resposta al tractament independentment del tipus d’intervenció, integrant dades clíniques, biomarcadors plasmàtics i transcriptòmics. Es van identificar dues dimensions diferenciades en la progressió de la TB: l’eliminació del patogen i el dany tissular de l’hoste. Una activació immune basal elevada es va associar amb una eliminació bacteriana més ràpida, però amb pitjors resultats en patologia pulmonar i qualitat de vida al final del tractament. El segon estudi va utilitzar signatures gèniques per simular la resposta a inhibidors de punts de control immunològic (ICI) en els subtipus moleculars del TNBC, segons la classificació de Lehmann (BL1, BL2, LAR, M). Es van construir models de xarxes proteiques específiques per a cada subtipus i es va simular la propagació de senyals induïdes pels ICI. El subtipus mesenquimal (M) va mostrar una eficàcia significativament inferior en les simulacions, resultat que es va corroborar amb estimacions transcriptòmiques de la infiltració de cèl·lules immunes, també més baixes en aquest subtipus. El tercer estudi va emprar dades transcriptòmiques per construir models digitals de pacients i dur a terme un assaig clínic virtual amb regorafenib com a primera línia en 399 pacients grans amb mCRC. Els models de xarxa personalitzats van permetre classificar els pacients com a bons o mals respondents. Es van identificar biomarcadors mecanístics i predictius, destacant quatre proteïnes (MARK3, RBCK1, LHCGR i HSF1), de les quals tres van ser validades en una cohort independent i associades a microARNs relacionats amb regorafenib. En conjunt, aquests estudis demostren que les dades transcriptòmiques poden revelar diferències biològiques individuals que influeixen en la resposta als tractaments. Tot i que la seva aplicació clínica rutinària és limitada per la complexitat i el cost, els coneixements mecanístics que proporcionen poden aprofitar-se per identificar biomarcadors més accessibles. A més, constitueixen una base sòlida per al desenvolupament de models digitals de pacients i assaigs clínics in silico, contribuint al progrés de l’oncologia de precisió. |
| Description (Translated): | Esta tesis explora el uso de datos transcriptómicos para evaluar, modelar y predecir la respuesta terapéutica en distintos contextos patológicos, incluyendo tuberculosis pulmonar farmacorresistente (TB), cáncer de mama triple negativo (TNBC) y cáncer colorrectal metastásico (mCRC). La hipótesis central plantea que el perfil transcriptómico permite comprender los mecanismos biológicos subyacentes a la respuesta al tratamiento, facilitando la identificación de biomarcadores, la estratificación de pacientes y el diseño de estrategias terapéuticas personalizadas. Se desarrollaron tres estudios independientes para abordar distintos aspectos de esta hipótesis. El primer estudio analizó los cambios inmunológicos durante el tratamiento en una cohorte reducida de un ensayo clínico aleatorizado (NCT02781909), que evaluó la administración adyuvante de ibuprofeno junto con el tratamiento estándar en TB multirresistente. Se observaron reducciones más marcadas en marcadores inflamatorios en el grupo tratado con ibuprofeno, incluyendo una disminución significativa en la relación monocitos-linfocitos, interferón-gamma y en la puntuación de firmas transcriptómicas previamente asociadas a la respuesta terapéutica. Aunque no se evidenciaron mejoras en los desenlaces clínicos primarios, los efectos inmunomoduladores y el perfil de seguridad del ibuprofeno justifican su evaluación en estudios de mayor escala. Además, se examinó la respuesta al tratamiento independientemente del tipo de intervención, integrando datos clínicos, biomarcadores plasmáticos y transcriptómicos. Se identificaron dos dimensiones diferenciadas en la progresión de la TB: la eliminación del patógeno y el daño tisular del huésped. Una activación inmune basal elevada se asoció con una mayor velocidad de eliminación bacteriana, pero con peores desenlaces pulmonares y de calidad de vida al final del tratamiento. El segundo estudio empleó firmas génicas para simular la respuesta a inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI) en los subtipos moleculares del TNBC, según la clasificación de Lehmann (BL1, BL2, LAR, M). Se construyeron modelos de redes proteicas específicas por subtipo y se simuló la propagación de señales inducidas por ICI. El subtipo mesenquimal (M) mostró una eficacia significativamente menor en las simulaciones, lo cual fue corroborado por estimaciones transcriptómicas de infiltración de células inmunes, también más bajas en este subtipo. El tercer estudio utilizó datos transcriptómicos para construir modelos digitales de pacientes y realizar un ensayo clínico virtual de regorafenib en primera línea en 399 pacientes mayores con mCRC. Los modelos de red específicos por paciente permitieron clasificar a los individuos como buenos o malos respondedores. Se identificaron biomarcadores predictivos y mecanísticos, destacando cuatro proteínas (MARK3, RBCK1, LHCGR y HSF1), de las cuales tres fueron validadas en una cohorte independiente y asociadas a microARNs vinculados a regorafenib. En conjunto, estos estudios demuestran que los datos transcriptómicos permiten revelar diferencias biológicas individuales que influyen en la respuesta terapéutica. Aunque su implementación clínica rutinaria es limitada por costos y complejidad, los conocimientos mecanísticos derivados pueden aprovecharse para identificar biomarcadores más accesibles. Además, estos datos constituyen una base sólida para el desarrollo de modelos digitales de pacientes y ensayos clínicos in silico, contribuyendo al avance de la oncología de precisión. This thesis investigates the application of transcriptomic data to assess, model, and predict treatment responses across diverse disease settings, specifically, drug-resistant pulmonary tuberculosis (TB), triple-negative breast cancer (TNBC), and metastatic colorectal cancer (mCRC). The core hypothesis is that transcriptomic profiling offers insights into the underlying biological mechanisms of treatment response, facilitating the identification of biomarkers, guiding patient stratification, and informing the development of personalized therapeutic strategies. Three separate studies were conceptualized within the scope of this thesis to explore different aspects of this core hypothesis. The first study evaluated immune response changes during treatment in a small cohort from a prospective randomized pilot trial (NCT02781909) assessing adjunctive ibuprofen with standard care for pulmonary drug-resistant/multi drug-resistant TB. Focusing on secondary outcomes at months two and six, the study analyzed within-subject immune changes due to baseline imbalances. The ibuprofen group showed greater reductions in inflammatory markers, including a significant drop in the monocyte-to-lymphocyte ratio, interferon-gamma and the enrichment score for existing transcriptomic signatures of treatment response. While no improvements were seen in primary clinical outcomes, ibuprofen’s safety and immunomodulatory effects warrant further study in larger trials. Additionally, and independently of treatment type, the TB treatment response across clinical, plasma biomarker, and transcriptomic data was also assessed. By comparing participants with good versus poor treatment progress, it highlighted that pathogen clearance and host tissue damage are distinct dimensions of TB progression. Higher baseline immune activation was linked to faster bacterial clearance but poorer end-of-treatment outcomes in lung pathology and quality of life. The second study used gene signatures to simulate immune checkpoint inhibitor (ICI) responses across molecular subtypes of TNBC. Subtype-specific protein network models were built for the four Lehmann TNBC subtypes (BL1, BL2, LAR, M), and ICI effects were modeled by simulating signal propagation through these networks, revealing a significantly lower in silico efficacy for the M subtype. This finding was supported by transcriptomic estimates of immune cell infiltration, which were also lowest in the M subtype. The third study used transcriptomic data to construct digital patient models and conduct an in silico clinical trial of first-line regorafenib in 399 elderly mCRC patients. Patientspecific network models simulated drug response, classifying individuals as good or poor responders based on a predefined threshold. Comparative analyses identified potential mechanistic and predictive biomarkers, with four proteins; MARK3, RBCK1, LHCGR, and HSF1, emerging as dual biomarkers. Three (MARK3, RBCK1, HSF1) were validated in an independent mCRC cohort and linked to known regorafenib-associated miRNAs. These results demonstrate the utility of in silico trials in identifying response biomarkers and guiding precision oncology strategies. Together these studies demonstrate how transcriptomic data can reveal individual biological differences that influence treatment response. Although the routine use of transcriptomic analysis in clinical practice is in general not an option due to its cost and complexity, the mechanistic insights it provides can be exploited to identify more accessible bedside biomarkers. Moreover, transcriptomic data offer a strong foundation for building digital patient models and conducting in silico clinical trials. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioinformàtica |
| Publikationsart: | Dissertation/Thesis |
| Dateibeschreibung: | application/pdf |
| Sprache: | English |
| Zugangs-URL: | http://hdl.handle.net/10803/695972 |
| Rights: | L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ |
| Dokumentencode: | edstdx.10803.695972 |
| Datenbank: | TDX |
| Abstract: | Aquesta tesi investiga l’aplicació de dades transcriptòmiques per avaluar, modelar i predir la resposta als tractaments en diversos contextos patològics, concretament en la tuberculosi pulmonar resistent als fàrmacs (TB), el càncer de mama triple negatiu (TNBC) i el càncer colorectal metastàtic (mCRC). La hipòtesi central és que el perfil transcriptòmic pot revelar mecanismes biològics subjacents a la resposta terapèutica, facilitant la identificació de biomarcadors, la classificació de pacients i el desenvolupament d’estratègies terapèutiques personalitzades. La tesi es divideix en tres estudis independents que aborden diferents dimensions d’aquesta hipòtesi. El primer estudi va analitzar els canvis en la resposta immunitària durant el tractament en una petita cohort d’un assaig clínic aleatoritzat (NCT02781909), que avaluava l’ús adjuvant d’ibuprofèn amb el tractament estàndard en casos de TB multiresistent. Es van observar reduccions significatives en marcadors inflamatoris en el grup tractat amb ibuprofèn, incloent-hi una disminució en la relació monocits-limfòcits, en els nivells d’interferó gamma i en les puntuacions de signatures transcriptòmiques associades a la resposta al tractament. Tot i que no es van detectar millores en els resultats clínics primaris, els efectes immunomoduladors i el bon perfil de seguretat de l’ibuprofèn justifiquen estudis posteriors amb cohorts més grans. A més, es va analitzar la resposta al tractament independentment del tipus d’intervenció, integrant dades clíniques, biomarcadors plasmàtics i transcriptòmics. Es van identificar dues dimensions diferenciades en la progressió de la TB: l’eliminació del patogen i el dany tissular de l’hoste. Una activació immune basal elevada es va associar amb una eliminació bacteriana més ràpida, però amb pitjors resultats en patologia pulmonar i qualitat de vida al final del tractament. El segon estudi va utilitzar signatures gèniques per simular la resposta a inhibidors de punts de control immunològic (ICI) en els subtipus moleculars del TNBC, segons la classificació de Lehmann (BL1, BL2, LAR, M). Es van construir models de xarxes proteiques específiques per a cada subtipus i es va simular la propagació de senyals induïdes pels ICI. El subtipus mesenquimal (M) va mostrar una eficàcia significativament inferior en les simulacions, resultat que es va corroborar amb estimacions transcriptòmiques de la infiltració de cèl·lules immunes, també més baixes en aquest subtipus. El tercer estudi va emprar dades transcriptòmiques per construir models digitals de pacients i dur a terme un assaig clínic virtual amb regorafenib com a primera línia en 399 pacients grans amb mCRC. Els models de xarxa personalitzats van permetre classificar els pacients com a bons o mals respondents. Es van identificar biomarcadors mecanístics i predictius, destacant quatre proteïnes (MARK3, RBCK1, LHCGR i HSF1), de les quals tres van ser validades en una cohort independent i associades a microARNs relacionats amb regorafenib. En conjunt, aquests estudis demostren que les dades transcriptòmiques poden revelar diferències biològiques individuals que influeixen en la resposta als tractaments. Tot i que la seva aplicació clínica rutinària és limitada per la complexitat i el cost, els coneixements mecanístics que proporcionen poden aprofitar-se per identificar biomarcadors més accessibles. A més, constitueixen una base sòlida per al desenvolupament de models digitals de pacients i assaigs clínics in silico, contribuint al progrés de l’oncologia de precisió. |
|---|